Category Archives: Drug Metabolism

Genéricos antihipertensivos e intercambiabilidad

J Pharm Pharmacogn Res 7(6): 408-412, 2019.

Letter to the Editor | Carta al Editor

Medicamentos genéricos antihipertensivos con requisitos terapéuticos de intercambiabilidad

[Generic antihypertensive medications with therapeutic interchangeability requirements]

Giulianna Gamero-Vega1*, Percy Ocampo-Rujel2

1Instituto de Investigación, Universidad Católica los Ángeles de Chimbote, Jr. Tumbes 247, Casco Urbano, Chimbote, Ancash, 02804, Perú.
2Escuela de Farmacia y Bioquímica, Universidad Católica los Ángeles de Chimbote, Chimbote, Ancash, Perú.
*E-mail: igamerov@uladech.edu.pe; ORCID:  0000-00025827-9599

 

Señor Editor:

La hipertensión arterial (HTA) es el factor de riesgo cardiovascular más prevalente y causa de muerte prematura a nivel mundial. Según Organización Mundial de la Salud (OMS) la HTA provoca 7,5 millones de muertes al año, que equivale al 13% del total de defunciones que se producen a nivel mundial. Entre el año 1980 y 2008 la incidencia de HTA se incrementó en 310 millones. A nivel de regiones, África presenta la mayor proporción de incidencia de HTA (46%), seguido de América con el 35% (OMS, 2013).  Se estima que para el año 2025 la prevalencia de esta enfermedad aumentará 60%, respecto al 2011 (Diaz, 2015).

El uso de medicamentos es esencial para controlar y contener daños mayores derivados de la HTA; en países en desarrollo estos medicamentos genéricos juegan un rol primordial dado su bajo costo y accesibilidad. Los medicamentos genéricos se comercializan bajo una denominación común del principio activo que lo contiene. Sin embargo para que sean intercambiables con los medicamentos innovadores  deben cumplir la condición de certificar la misma composición química del principio activo, forma farmacéutica (comprimido, jarabe, etc.), dosis, bioequivalencia y biodisponibilidad (Carrizo, 2000). Los medicamentos genéricos deben respaldar su calidad a través de certificados de Buenas Prácticas de Manufactura otorgados por las autoridades reguladoras de medicamentos. Además de certificados de control de calidad que aseguren la intercambiabilidad: bioequivalencia (intercambio de medicamentos con el mismo principio activo), biodisponibilidad (cantidad y velocidad de fármaco que llega en forma activa al torrente sanguíneo) y toxicidad (efectos adversos de los medicamentos) (DIGEMID, 2018).

El objetivo de esta investigación fue revisar la literatura científica referente a los ensayos clínicos de los medicamentos genéricos antihipertensivos que cumplieran las condiciones y requisitos de estudios terapéuticos que demuestren ser intercambiables. Para ello, se realizó una revisión de los artículos con diseño de ensayo clínico aleatorizado (ECA) que evaluaran medicamentos genéricos antihipertensivos tales como amlodipino, metildopa, enalapril, atenolol y un diurético concomitante hidroclorotiazida por ser los más utilizados para la HTA. La Fig. 1 representa el protocolo preparado para seleccionar dichos artículos. Además, se diseñó una estrategia de búsqueda (Tabla 1) para identificar los artículos publicados hasta 10 años de antigüedad. Se utilizó la base de datos PubMed con los términos de [(losartan OR amlodipine OR methyldopa OR hydrochlorothiazide OR enalapril OR captopril OR atenolol) AND (clinical trial OR clinical protocols) AND (therapeutic equivalency OR biological availability OR toxicity)]. La búsqueda fue realizada por dos investigadores de forma independiente, quienes, terminada la búsqueda, compararon los datos encontrados y resolvieron las discrepancias entre ellos. La base final fue revisada por todos los investigadores. Los criterios de inclusión y exclusión aparecen en la Tabla 2.

La búsqueda arrojó un total de 201 artículos con diseño ECA. En la fase de “selección”, después de utilizar los filtros, artículos publicados en los últimos 10 años y estudios realizados en humanos, se obtuvieron 56 artículos; en la fase de “extracción”, se revisó el título de cada uno de los 56 artículos incluidos en la fase selección, se incluyeron aquellos que en el título consideraron las variables principales de interés. Como resultado se consiguieron 45 artículos; y en la fase de “síntesis”, se revisaron los textos completos y se excluyeron 37 artículos dado que no cumplieron los criterios de inclusión.

Después de varias fases de evaluación y selección, finalmente se incluyeron 8 (7,6%) artículos. De ellos, se identificaron dos estudios que calcularon la biodisponibilidad en concentraciones plasmáticas, otros dos realizaron ayuno nocturno para luego administrar los medicamentos, y tres estudios utilizaron periodos de lavado durante dos a tres semanas, luego administraron medicamentos y recogieron muestra de sangre, todos los estudios fueron realizados en países asiáticos con pobladores sanos y enfermos (Tabla 3).

En los últimos diez años, los estudios clínicos y preclínicos sobre los medicamentos genéricos antihipertensivos que cumplan condiciones y requisitos de estudios de intercambiabilidad son deficientes. Dos de cada cuatro medicamentos cumplen los requisitos de estudios terapéuticos para que demuestren ser intercambiables. En ese sentido, existe un déficit en el cumplimiento de los requisitos terapéuticos de intercambiabilidad, ello refleja los escasos estudios de equivalencia terapéutica que garanticen la eficacia, seguridad y calidad de medicamentos. Resulta necesario emplear estrategias que permitan realizar estudios de investigación clínicos y preclínicos de medicamentos previamente a su prescripción, con el fin de que a través de estos estudios se realice la correcta aplicación y cumplimiento de los requisitos de intercambiabilidad, con el propósito de prescribir una menor cantidad de medicamentos, con mayor efecto en un menor tiempo, a costos razonables y mínimos efectos adversos.

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Citation Format: Gamero-Vega G, Ocampo-Rujel P (2019) Medicamentos genéricos antihipertensivos con requisitos terapéuticos de intercambiabilidad [Generic antihypertensive medications with therapeutic interchangeability requirements]. J Pharm Pharmacogn Res 7(6): 408-412.

© 2019 Journal of Pharmacy & Pharmacognosy Research (JPPRes)

Determination of rubraxanthone in human plasma

J Pharm Pharmacogn Res 7(5): 381-388, 2019.

Original Article | Artículo Original

Development and validation of UPLC-UV method for the determination of rubraxanthone in human plasma

[Desarrollo y validación del método UPLC-UV para la determinación de rubraxantona en plasma humano]

Meri Susanti1,2, Yahdiana Harahap2, Afrizal Itam3, Dachriyanus1*

1Faculty of Pharmacy, Andalas University, Padang, West Sumatra, 25163, Indonesia.
2Faculty of Pharmacy, Universitas Indonesia, Depok, West Java, Indonesia.
3Department of Chemistry, FMIPA, Andalas University, Padang, West Sumatra, 25163, Indonesia.
Abstract

Context: Rubraxanthone has potential health benefits, such as antioxidant, anti-bacterial and cytotoxic agent. A sensitive method is required to quantify plasma concentrations to assess its efficacy.

Aims: To develop and validate an analytical method for the determination rubraxanthone in human plasma using ultra-performance liquid chromatography (UPLC-UV) for pharmacokinetic application.

Methods: Chromatographic separation was performed aced using a C18 column (100 mm × 3.0 mm, particle size 1.8 μm) with a mobile phase consisting of acetonitrile – 0.4% formic acid (75:25, v/v). The isocratic flow rate was 0.3 mL/min with elution time for rubraxanthone was approximately 3 min and UV detection were at 243 nm. Biological sample preparation involved protein precipitation method with acetonitrile. The developed method was validated as EMEA guidelines for its selectivity, linearity, sensitivity, precision, accuracy, recovery and stability.

Results: The method was proven to be linear over a plasma rubraxanthone concentration range of 206 to 6180 ng/mL with a mean correlation coefficient of 0.999. The within-run and between-run precision (coefficient of variation) were less than 4.7%. The mean recovery of rubraxanthone from human plasma was found to be greater than 95%. The lower limits of quantitation of the method was determined to be 206 ng/mL. The samples remained stable during the processing and analysis times and also during the three freeze/thaw cycles.

Conclusions: The UPLC-UV method was validated for all of the criteria that were necessary for a bioanalytical method and could reliably quantitate rubraxanthone in human plasma for future clinical pharmacokinetic study.

Keywords: bioanalysis; rubraxanthone; UPLC; validation.

Resumen

Contexto: Rubraxanthone tiene beneficios potenciales para la salud, como agente antioxidante, antibacteriano y citotóxico. Se requiere un método sensible para cuantificar las concentraciones plasmáticas para evaluar su eficacia.

Objetivos: Desarrollar y validar un método analítico para la determinación de rubraxantona en plasma humano utilizando cromatografía líquida de ultra alto rendimiento (UPLC-UV) para aplicación farmacocinética.

Métodos: La separación cromatográfica se realizó con una columna C18 (100 mm x 3,0 mm, tamaño de partícula 1,8 μm) con una fase móvil de acetonitrilo – 0,4% de ácido fórmico (75:25, v/v). La velocidad de flujo isocrático fue de 0,3 mL/min con un tiempo de elución para rubraxantona de aproximadamente 3 minutos y la detección UV fue a 243 nm. La preparación de la muestra biológica incluyó el método de precipitación de proteínas con acetonitrilo. El método desarrollado fue validado mediante pautas EMEA por su selectividad, linealidad, sensibilidad, precisión, exactitud, recuperación y estabilidad.

Resultados: Se demostró que el método fue lineal en un rango de concentración de rubraxantona en plasma de 206 a 6180 ng/mL con un coeficiente de correlación medio de 0,999. La precisión dentro del ciclo y entre ciclos (coeficiente de variación) fue inferior al 4,7%. Se encontró que la recuperación media de rubraxantona del plasma humano fue superior al 95%. Se determinó que los límites inferiores de cuantificación del método eran 206 ng/mL. Las muestras permanecieron estables durante los tiempos de procesamiento y análisis y también durante los tres ciclos de congelación/descongelación.

Conclusiones: El método UPLC-UV fue validado para todos los criterios necesarios para un método bioanalítico y podría cuantificar de manera confiable la rubraxantona en plasma humano para futuros estudios clínicos farmacocinéticos.

Palabras Clave: bioanálisis; rubraxantona; UPLC; validación.

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Citation Format: Susanti M, Harahap Y, Itam A, Dachriyanus (2019) Development and validation of UPLC-UV method for the determination of rubraxanthone in human plasma. J Pharm Pharmacogn Res 7(5): 381–388.

© 2019 Journal of Pharmacy & Pharmacognosy Research (JPPRes)

Comparison of artemether-lumefantrine formulations

J Pharm Pharmacogn Res 6(3): 167-178, 2018.

Original Article | Artículo Original

Comparison of the physicochemical properties and in vivo bioavailability of generic and innovator artemether-lumefantrin tablets in Kumasi, Ghana

[Comparación de las propiedades fisicoquímicas y la biodisponibilidad in vivo de comprimidos genéricos e innovadores arteméter-lumefantrina en Kumasi, Ghana]

Noble Kuntworbe*, Francis A. Acquah, Raphael Johnson, Kwabena Ofori-Kwakye

Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Kwame Nkrumah University of Science and Technology, PV Obeng Avenue, Tackie Building, PMB, Kumasi, Ghana.

*E-mail: nkuntworbe.pharm@knust.edu.gh, nkunstar@yahoo.co.uk

Abstract

Context: Malarial remains a leading course of death in developing countries. Current treatment protocol involves the use of artemisinin-based combination therapy. In endemic areas, cost of treatment is a concern hence generic prescription is on the high. It is therefore necessary to investigate how equivalent or otherwise the generics are to the innovator brand Coatem®.

Aims: To compare the physicochemical properties and in vivo bioavailability of a locally manufactured generic artemether-lumefantrine tablet formulation and that of the innovator brand sold on the Kumasi market, Ghana.

Methods: The most used locally manufactured generic and the innovator brands were sampled from retail pharmacies. The samples were confirmed by colorimetry. Pharmaceutical equivalence of the brands was determined using compendial tests. In vivo bioavailability study on the two brands was done using a two-period, single dose, cross-over design involving 20 healthy rabbits. Pharmacokinetic parameters (AUC0-72, AUC0-∞, and Cmax) for both brands derived from the study were analysed statistically.

Results: Both the generic and innovator brands passed the physicochemical tests. The artemether component of both brands complied with the pharmacopoeia specification for dissolution testing while the lumefantrine did not. Average bioequivalence was demonstrated per the FDA criterion with the geometric mean ratios and corresponding 90% confidence intervals falling within the acceptable limits of 0.80 – 1.25.

Conclusions: Based on the similarity demonstrated between the two brands, evidence have been shown to support substitutability of the often-expensive innovator brand with the affordable locally produced brand.

Keywords: artemether-lumefantrine; bioequivalence generic-substitution; pharmacokinetics.

Resumen

Contexto: La malaria sigue siendo una causa principal de muerte en los países en desarrollo. El protocolo de tratamiento actual implica el uso de terapia de combinación basada en la artemisinina. En áreas endémicas, el costo del tratamiento es una preocupación y la prescripción genérica está auge. Por lo tanto, es necesario investigar qué tan equivalentes o genéricos son los medicamentos para la marca innovadora Coatem®.

Objetivos: Comparar las propiedades fisicoquímicas y la biodisponibilidad in vivo de una formulación de tableta de artemeter-lumefantrina genérica, fabricada localmente, y la de la marca innovadora vendida en el mercado de Kumasi, Ghana.

Métodos: Se tomaron muestras de las marcas genéricas e innovadoras más utilizadas en las farmacias minoristas. Las muestras fueron confirmadas por colorimetría. La equivalencia farmacéutica de las marcas se determinó mediante pruebas compendiales. El estudio de biodisponibilidad in vivo en las dos marcas se realizó utilizando un diseño cruzado de dosis única de dos períodos en el se utilizaron 20 conejos sanos. Los parámetros farmacocinéticos (AUC0-72, AUC0-∞ y Cmax), para ambas marcas derivadas del estudio, se compararon estadísticamente.

Resultados: Tanto las marcas genéricas como innovadoras pasaron las pruebas fisicoquímicas. El componente de arteméter de ambas marcas cumplió con la especificación de la farmacopea para las pruebas de disolución, mientras que la lumefantrina no lo hizo. La bioequivalencia promedio se demostró según el criterio de la FDA con las razones de medias geométricas y los correspondientes intervalos de confianza del 90% dentro de los límites aceptables de 0,80 a 1,25.

Conclusiones: En base a la similitud demostrada entre las dos marcas, se ha demostrado que las pruebas respaldan la sustitución de la marca innovadora, a menudo cara, con la marca de producción local asequible.

Palabras Clave: arteméter-lumefantrina; farmacocinética; sustitución genérica de bioequivalencia.

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Citation Format: Kuntworbe N, Acquah FA, Johnson R, Ofori-Kwakye K (2018) Comparison of the physicochemical properties and in vivo bioavailability of generic and innovator artemether-lumefantrin tablets in Kumasi, Ghana. J Pharm Pharmacogn Res 6(3): 167–178.

© 2018 Journal of Pharmacy & Pharmacognosy Research (JPPRes)

Interacciones medicamentosas en pacientes VIH en Antofagasta

J Pharm Pharmacogn Res 5(6): 327-334, 2017.

Original Article | Artículo Original

Prevalencia de interacciones medicamentosas en pacientes VIH(+) atendidos en un hospital de alta complejidad de la ciudad de Antofagasta

[Drug interactions in HIV patients treated in a high complexity hospital of Antofagasta city]

Patricio R. Araya1*, Criss V. Zambra1, Yoselyn M. Castillo2, Pedro P. Usedo2, Francisco L. Salvador2,3, Francisco J. González2

1Departamento de Ciencias Farmacéuticas, Facultad de Ciencias, Universidad Católica del Norte. Edificio Ñ3, Avenida Angamos 0610, Antofagasta, Chile.
2Servicio de Dermatología/UNACESS-VIH-SIDA, Hospital Regional Dr. Leonardo Guzmán. Avenida Argentina 1962, Antofagasta, Chile.
3Facultad de Medicina y Odontología, Universidad de Antofagasta, Avenida Argentina 2000, Antofagasta, Chile.

*E-mail: paarayag@ucn.cl

Abstract

Context: From the beginning of the global HIV epidemic there has been a great concern about drug interactions (DI) considering that up to 27% of all patients may be affected by at least one type of DI, this risk increases by receiving concomitant treatments. This DI leads to negative consequences such as adverse drug reactions (ADR), lack of treatment adherence and new hospital admissions.

Aims: To determine the prevalence of DI of antiretroviral drugs and their clinical consequences in UNACESS-VIH-SIDA patients of Hospital Regional de Antofagasta.

Methods: The study included a total of 100 HIV patients. To identify DI, Micromedex database was used. All data were gathered in a pharmaceutical datasheet, the theoretical DI were identified and real DI were detected by using hematologic tests and the patient’s clinical evolution. After the detection of any real DI, a pharmaceutical intervention took place.

Results: A total of 106 DI were detected; 86% of DI found were related to drug’s pharmacokinetic properties, which were mostly metabolism related interactions (96.9%); the most commonly found associations were atazanavir with ritonavir, efavirenz with atorvastatin and efavirenz with gemfibrozil. The main clinical consequences associated with DI were ADR (49%).

Conclusions: High prevalence of metabolism related interactions was found and the antiretroviral drugs mostly associated with DI were found to be atazanavir, ritonavir y efavirenz. A high prevalence of ADR was found; however, they were mild or moderate.

Keywords: adverse drug reactions; antiretroviral therapy; drug interactions.

Resumen

Contexto: Desde el inicio de la epidemia mundial del VIH existe una preocupación por las interacciones medicamentosas (IM) ya que el 27% de los pacientes podrían desarrollarlas, riesgo que aumenta al recibir otras terapias concomitantes. Esto implica consecuencias negativas como reacciones adversas (RAM), falta de adherencia al tratamiento e ingresos hospitalarios.

Objetivos: Determinar la prevalencia de IM de antirretrovirales en pacientes atendidos en el Servicio de UNACESS-VIH-SIDA del Hospital Regional de Antofagasta y sus consecuencias clínicas.

Métodos: La muestra consideró un total de 100 pacientes. La identificación de IM se hizo a través del software Micromedex. Se recolectó la información a través de una ficha farmacéutica, se identificaron las IM teóricas, y con exámenes y evolución clínica se detectaron las IM reales, para luego realizar las intervenciones farmacéuticas.

Resultados: Se detectaron un total de 106 IM; el 86% fueron farmacocinéticas, de éstas, el 96,9% fueron metabólicas y las principales asociaciones fueron atazanavir con ritonavir, efavirenz con atorvastatina y efavirenz con gemfibrozilo. Por último, hubo un 49% de RAM asociada a IM; sin embargo, éstas fueron de carácter leve a moderadas.

Conclusiones: Hubo una alta prevalencia de IM, de tipo metabólicas y los principales antirretrovirales involucrados fueron atazanavir, ritonavir y efavirenz. Por otra parte, hubo una alta prevalencia de RAM que  fueron de carácter leve a moderadas.

Palabras Clave: interacciones medicamentosas; reacciones adversas; terapia antirretroviral.

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Citation Format: Araya PR, Zambra CV, Castillo YM, Usedo PP, Salvador FL, González FJ (2017) Prevalencia de interacciones medicamentosas en pacientes VIH(+) atendidos en un hospital de alta complejidad de la ciudad de Antofagasta. [Drug interactions in HIV patients treated in a high complexity hospital of Antofagasta city]. J Pharm Pharmacogn Res 5(6): 327–334.

© 2017 Journal of Pharmacy & Pharmacognosy Research (JPPRes)

DRUG METABOLISM IN THE BRAIN AND HOW IT CAN ALTER DRUG RESPONSE

J Pharm Pharmacogn Res 2(Suppl. 1): S40, 2014

Special supplement with the abstract book of LATINFARMA 2013

Plenary Lecture

PL 006: DRUG METABOLISM IN THE BRAIN AND HOW IT CAN ALTER DRUG RESPONSE

Tyndale R.

Toronto, Canada.
Abstract

The brain has a unique expression profile of drug and toxin metabolizing cytochrome P450 enzymes (CYPs); multiple forms of CYPs have been identified in the brains of different species including rodents, dogs, monkeys and humans. These CYPs are genetically polymorphic, similar to their expression in the liver meaning some people have high levels, while other people have no expression. These CYPs are uniquely expressed and regulated in a cell and brain-region specific manner and can metabolize many centrally relevant compounds including centrally acting drugs, neurotoxins and neurotransmitters. Drugs and toxins that act on the central nervous system (CNS) may be metabolized in situ in the brain, and differences in in situ metabolism may contribute to variation in an individual’s response to drugs and toxins. Studies in artificial in vitro systems, with added cofactors, indicate that brain CYPs have similar substrate specificity and in vitro kinetics to their hepatic forms. We have shown that brain CYPs are metabolically active in situ using a radio-labeled suicide inhibitor, which takes advantage of the brain CYP metabolic activity of the animal, injected directly into the brain of a living rat. We have also subsequently demonstrated in vivo, using a similar brain inhibitor or induction approach, that enzymes within the brain can alter drug effect. This is illustrated using CYP2B inactivation of the anesthetic propofol within the rat brain and its resulting impact on sedation, CYP2B activation of a neurotoxic pesticide chlorpyrifos and its alteration of neurotoxicity. Likewise we have shown that brain CYP2D activation of codeine to morphine is important to the early time points for analgesia, and that brain CYP2D may importantly alter risk for Parkinson’s disease through its ability to inactivate neurotoxins such as MPTP. These results indicate that brain CYPs are actively able to metabolize CNS acting drugs and neurotoxins and can contribute significantly to local drug response. The induction of brain CYPs by nicotine and alcohol, and higher levels in the brains of smokers and alcoholics, suggests that in addition to pharmacogenetic variation, commonly used drugs could also alter responses to centrallyacting drugs and toxins. More broadly these studies indicate that brain CYPs are active in situ and have sufficient local enzymatic activity to meaningfully alter the pharmacology of centrally acting drugs and neurotoxins.